海普盾降压肽

1981年美国批准使用的降高血压新药卡托普利（captopril）的研制成功，是应用化学方法对酶的复杂作用进行调控的一个成功的例子。人的血压是由多种复杂的机制来调控的。其中有两种蛋白水解酶：血管紧张肽原酶和血管紧张肽转化酶（简称ACE）起着关键作用。血压产生的原因是由于一种称血管紧张肽的多肽能引起血管的收缩和刺激肾上腺皮质激素分泌。血管紧张肽有两种形式：血管紧张肽I帅血管紧张肽原经过血管紧张肽原酶选择性水解后得到的10肽。它本身并没有明显的生理活性，但是进一步经过ACE选择性水解切去C-端的两个氨基酸残基后，即变成一种8肽化合物——血管紧张肽II。这是已知的一种最强的内源性产生高血压的物质。

显然，养活血管紧张肽II的产生，是降低病人血压的可行途径。因此，寻找能够有效抑制ACE活性的抑制剂，就成为设计降血压新药分子基础。

人们发现，有几种蛇毒对ACE有良好的抑制作用。基中一个9肽化合物（SQ20881）具有明显的降低血压作用。但是这个化合物只能注射，口服无效，因而药用价值受到很大的限制。

进一步研究发现，ACE是一种含锌二肽外切酶。在此，有理由认为ACE与一种常见的含锌蛋白水解酶——羧肽酶A有相似之处。羧肽酶A能将多肽链的C-端氨基酸（侧链含有芳香基团）水解切去，而ACE则能将多肽底物C-端的两个氨基酸残基同时切去。

1973年，科学家们发现L-苄基琥珀酸是羧肽酶A的强抑制剂。

根据这一发现，人们设计了一个ACE抑制剂的分子模型——琥珀酰氨基酸。考虑到已经发现的ACE天然多肽抑制剂（如蛇毒）中，C-端氨基酸都是脯氨酸，所以，琥珀酰脯氨酸作为第一个目标化合物被合成并对它的生理活性进行了系统的研究。

随后，又对该经合物的结构作了进一步的改造和修饰，最终发现了一种比较理想的非多肽类口服抗高血压新药卡托普利。

在卡托普利结构基础上，进一步合成出两种口服抗高血压新药依那普利和赖诺普利。